Geçmişte spermin yada embriyonun laparoskopi eşliğinde tüplerin içine verilmesi (GIFT/ZIFT) gibi teknikler uygulanırdı. Artık modern tıp, yardımcı üreme teknikleri, tüp bebek (IVF) ve mikroenjeksiyonu (ICSI) tercih ediyor.TEDAVİNİN AŞAMALARI:
GÖRÜŞMEİlk görüşmede IVF doktorunuz sizfen detaylı bir sağlık öyküsü alır, daha önce yapılmış tüm tetkik ve tedavilerinizi inceler. Gerekli gördüğü taktirde ek tetkikler isteyebilir, genetik ya da başka bölümlerden konsültasyon isteyebilir. Daha sonra bazal bir ultrason incelemesiyle rahim ve yumurtalıkların durumu hakkında bilgi sahibi olur. Bu inceleme sonunda herhangi bir patoloji saptanırsa buna yönelik tedaviye öncelik verilir. Problemin nedeni anlaşıldıktan sonra doktorunuz tedavinizin planını çizer ve YÜT programına alınıp alınmayacağınıza karar verir.
HORMONLARIN BASKILANMASIIVF programında ilk hedef yeterli sayıda döllenme yeteneğine sahip yumurta hücresi elde edebilmek. Bu hedefe ulaşmak ve kontrolü ele alabilmak için vücudun kendi ürettiği hormonların zamansız ve düzensiz etkilerinin ortadan kaldırılması gerekir. Bu amaçla hormonları baskılayıcı ilaçlar kullanılır. GnRH analogları adı verilen ve enjeksiyon ya da burun spreyi olarak kullanılan bu ilaçlar değişik protokollere göre uygulanabilir.
KISA PROTOKOLGnRHa uygulamasına adet kanamasının ilk günü başlanıp tedavi sonuna kadar (çatlatma iğnesinin yapıldığı gün) devam edilir.
ULTRA KISA PROTOKOLAdet kanamasının ilk günü GnRHa başlanır ve üç gün verildikten sonra kesilir. Tedaviye hMG ya da FSH ile devam edilir.
UZUN PROTOKOLGnRHa uygulamasına bir önceki döneminin yirmibirinci günü başlanır. Takip eden adet kanamasının üçüncü gününde baskılanmanın olup olmadığı yapılacak olan kan testi ile anlaşılır. Kan östrojen düzeyi azalmış ise baskılanma sağlanmış demektir. Bu durumda uyarı tedavisine başlanır ancak GnRHa uygulaması sona erdirilmez. Çatlatma iğnesinin yapılacağı güne kadar devam edilir. Hangi protokolün size uygun olacağına karar verilir. Planlanan protokol, hangi ilacı ne zaman ve nasıl alacağınız size anlatılır ve yazılı yazılı belge olarak size verilir.
YUMURTALIKLARIN UYARILMASI
Tüm protokollerde adet kanamasının ikinci ya da üçüncü gününde temel ultrason incelemesi ve kanda östrojen tayini yapılır ve kullanılacak ilaç dozuna karar verilir. Uyarı tedavisi başladıktan sonra hasta belirli aralıklarla kontrole çağrılır. Bu kontrollerde vajinal ultrasonografi yapılarak gelerek gelişen folliküllerin sayısı ve büyüklüğü kontrol edilir. Zaman zaman yumurtalıkların durumuna göre kanda östrojen incelemesine gerek duyulabilir. Tedavide amaç mümkün olduğunca fazla sayıda 16-20 mm çaplı follikül elde etmektir. Takipler esnasında kan östrojen düzeyleri kontrol edilerek ilaç dozu ayarlaması yapılabilir. Hedef 14 mm’den büyük follikül başına 200 pg/ml östrojen düzeyine ulaşmaktır. Folliküller yeterli büyüklüğe ulaştığında son olgunlaşnayı sağlamak için 5.000 -10.000 ünite human chorionic gonadotropin (hCG) enjeksiyonu yapılır. Tedavinin süresi değişken olmakla birlikte ortalama 10.4 # 1.7 gündür. Çatlatma iğnesinden 32-36 saat sonra yumurta toplama işlemi yapılır. Ultrason takipleri sırasında değerlendirilen bir diğer faktör de rahimin içini döşeyen ve endometrium adı verilen tabakanın yapısı ve kalınlığıdır. Gebelik oluştuğunda endometriuma yerleşeceğinden bunun yapısı son derece önemlidir. hCG gününde endometrium 6 mm veya daha ince olduğunda gebelik şansı azalmaktadır. Kendi uygulamalarımızda bu tür hastalardaki klinik gebelik oranı %11.8’dir. Endometrial kalınlığın 14 mm’den fazla olması da olumsuz etki yaratmakta ve gebelik elde edilse bile düşük olma olasılığı artmaktadır.
YUMURTA TOPLAMAOPU vajinal ultraonografi ile oldukça kolay ve konforlu bir şekilde gerçekleşmektedir. Hasta jinekolojik muayene pozisyonunda yatar ve üzeri steril örtüler ile örtüldükten ve vajina temizliği yapıldıktan sonra lokal anestezi vajinaya uygulanır ve ardından vajinal ultrosonsgrafiye başlanır. Vajinal uktrosonografi probu üzerinde bulunan, kılavuz içinde geçirilen bir iğne ile overlere ulaşılır. Her bir follikül çine girilerek içeriği özel bir aspiratör yardımı ile boşaltılır. Alınan sıvı hemen labarotuara yollanarak yumurta içirip içermediği mikroskop altında incelenir, eğer yumurta hücresi varsa ayrılır. Eğer follikülden yumurta elde edilemez ise aynı iğne içinden özel sıvı verilerek follikül boşluğu yıkanır ve içinde kalmış olabilecek yumurta alınmaya çalışılır. Bu şekilde tüm folliküller aspire edilinceye kadar işleme devam edilir.
Her iki yumurtanın aspire edilmesi yaklaşık 15-30 dakika sürer. Işlem sonrası hasta dinlenme odasına alınarak bir süre istirahat etmesi sağlanır. Lokal anesteziyi tolere edemeyen, ya da yumurtalıkların ve/veya folliküllerin özel durumu nedeni ile işlemin teknik olarak zor geçeceği düşünülen vakalarda genel anestezi tercih edilebilir. Bazen follikül sayısı fazla olmasına karşın içlerinde yumurta hücresi çıkmaz.
Boş follikül sendromu adı verilen bu durumun en önemli nedenlerinde biri hatanın hCG yaptırmak ve 24 saat sonra OPU işlemini diğer yumurtalıkta tekrarlamaktır. OPU işlemi sırasında aspire edilen follikül içeriği hemen labaratuara gönderilir. Özel bir mikroskop ile incelenen bu sıvının içinde bulunan yumurta kültür sıvısının içine konarak inkübatöre kaldırılır. İnkübatör, sıcaklığı 37 C, karbondioksit oranını da %5-6 düzeyinde sabit tutar. Olgun yumurta hücreleri 4-6 saat sonra döllenme için hazır hale gelmektedir. KOH sonrası çapı 18-22 mm arasında olan folliküllerin yaklaşık %80’inden döllenmeye uygun yumurta elde edilebilmektedir.
FERTİLİZASYON (Döllenme)Kadından oositlerin (yumurta) toplandığı esnada erkek de sperm verir. Sperm alınması için en ideal yöntem mastürbasyondur. Menisinde canlı sperm bulunmayan kişilerde ise cerrahi olarak sperm alınır. Elde edilen meni özel bir kap içersine alınır ve likefiye olması(sıvılaşması) belklenir. Likefiye olan meni , sperm sayısı, hareketliliği ve şekli yönünden incelenir. Tüp bebek planlanan hastalarda en önemli kriter hareketli sperm sayısıdır. Incelenen sperm döllenme için hazırlanır. Sperm hazırlanmaı iki nedenden dolayı önemlidir. Bunkardan birincisi menide bulunan yabancı proteinleri, temizlemek, ilncisi ise bazı reaksiyonları tetikleyerek spermin hiperakif olmasını sağlamaktır. Yumurta kültürü ve sperm hazırlanması tamamlandıktan sonra fertilizasyon işlemine geçilir. Spermler ile yumurtalar bir arada bırakılırlar. Her bir yumurta hücresi için 20.000 sperm kullanılır. Sperm parametrelerinin bozuk olduğu durumlarda bu sayı arttırılabilir. Erkek faktörü varlığında veya nedeni açıklanamamış infertilite olgularında mikroenjeksiyon (ICSI) tercih edilmelidir. Işlemden 16-18 saat sonra döllenme olup olmadığı kontrol edilir. Döllenmiş yumurtada tek olan hücre sayısı ikiye çıkmıştır Döllenmiş yumurtalar tekrar kültür ortamına konur ve ileri aşamalara ulaşmalaları beklenir. Uygun aşamaya gelindiğinde embriyolardan kaliteli olanlarından belirli sayıda alınarak kadının rahmi içine transfer edilir.
EMBRİYO TRANSFERİ
Embriyolar iki hücreli aşamadan blastokist aşamasına kadar herhangi bir dönemde transfer edilebilmekle beraber, en sık tercih edilen transfer zamanı 4-8 hücreli aşamadır. Embriyolar bu aşamaya genellikle iki yada üçüncü günde ulaşmaktadırlar. Embriyo transferi iki-altıncı günler arasında yapılabilir. Yardımcı üreme tekniklerinde transfer edilen embriyo sayısı ile klinik gebelik oranları arasında direkt bir ilişki mevcuttur. En iyi klinik sonuçlar 2-4 embriyonun transfer edilmesiyle alınmaktadır. İkiden fazla sayıda embriyo transfer edildiğinde çoğul gebelik oranları oldukça yükselmektedir; ancak bu risk artan kadın yaşı ile birlikte azalmaktadır. Çoğu gebeliklerin koplikasyon oranlarının yüksek olması ve erken doğum gibi nedenler ile maliyetin artması nedeniyle pekçok ülkede transfer edilen embriyo sayısının kısıtlanması yoluna gidilmektedir. İkiden fazla sayıda embriyo ancak 37 yaşından büyük ve daha önceki IVF/ICSI denemelerinin başarısız olduğu hastalarda yapılmaktadır. Günümüzde 35 yaşından genç her hasta sadece bir tane blastokist transfer edilmesi önerilmektedir.embriyo transferi yapılırken hasta jinekolojik muayene pozisyonunda yatırılır. Vajinaya spekulum takıldıktan sonra steril serum fizyolojik ile temizlik yapılır. Ardından özel kültür sıvıları ile rahim ağzı temizlenir. Embriyolog transfer edilecek embryoları katater içinde labaratuvardan getirir. İşlemi yapacak olan hekim karından yapılan ultrason eşliğinde embriyoları rahim içine bırakır. Embriyo transferi işlemi ağırlıklı bir işlem değildir ve anastezi gerektirmez. İşlem sonrası endometriumu desteklemek için hastaya enjeksiyon, fitil ya da krem şeklinde hormon ilaçları verilir. Luteal faz desteği adı verilen bu tedavi eğer gebelik oluşursa 10. Haftaya kadar devem eder. Gebelik oluşmayıp adet kanamasının olduğu durumlarda ise kanamanın başlamasıyla birlikte tedavi kesilir. Embriyo transferi sonrası 12. günde gebelik testi için çağrılır.
GEBELİK TESTİ
İlk önce idrarda daha sonra ise kanda gebelik testi (beta-hCG) yapılır. Kanda yapılan testin sonucuna göre gebelik olup olmadığına karar verilir. Testi pozitif olanlar iki gün sonra yeniden kanda gebelik teti için çağrılır. İki testin sonuçları arasında ilişki değerlendirilerek gebeliğin sağlıklı olup olmadığına karar verilir. Sağlıklı bir gebelikte iki gün sonra kan beta-hCG değeri yaklaşık iki kat artmalıdır. Bazı durumlarda bir süre sonra kan beta-hCG değeri sıfıra iner. Bu durum biyokimyasal gebelik olarak adlandırılır. Bete-hCG’nin beklenenden daha farklı artışları ise, ektopik gebeliği(dış gebelik) dütündüren bulgulardan birisdir. 12 ve 14. günlerdeki beta-hCG değerleri istenilen şekilde artan vakalar klinik gebelik olarak kabul edilir ve 2 hafta sonra ilk gebelik ultrasonu için çağrılır. Bu ilk ultrasonda rahim içindeki gebelik kesesinin olup olmadığı ve eğer kese var ise kaç tane kese olduğu araştırılır. İkiz, üçüz yada daha fazla sayıda fetus bu ilk ultrasonda görülebilir.
ÖZEL UYGULAMALAR
CERRAHİ SPERM ARAMA (PESA, PTSA, TESE)Erkeğin menisinde hiç sperm olmaması durumunda (azospermi) mikroenjeksiyon işleminde kullanılacak olan spermin testislerden alınması gündeme gelmektedir. Bu uygulamanın başlaması ile erkek kısırlığı konusunda devrim yaşanmıştır. Tıkanıklığa bağlı azospermi olgularında kanalların içine ince bir iğne ile girilerek sperm aranır (PESA). Bu tür olgularda kendi kliniğimizde sperm bulma oranımız %99.6’dır. Tıkanmanın olmadığı durumlarda ise problem daha karışıktır. Bu durumlarda erkek yumurtalığının çeşitli bölümlerinde çok kısıtlı da olsa bir üretim söz konusu olabilmektedir. Yumurtalığın çeşitli bölümlerinden çok sayıda küçük parça alınarak bu parçaların içerisinde sperm hücresi aramak gerekmektedir. Parça iğne ile (PTSA) ya da açık cerrahi ile alınabilir (TESE). Bu teknikle hastaların yaklaşık %60’ında sperm bulunabilmektedir. Üretim bozukluğuna bağlı azospermi olgularında gebelik oranları biraz daha düşüktür.
DESTEKLİ YUVALAMA
Yardımcı üreme tekniklerine başvuran çiftlerin yarasından fazlasında embriyo gelişmesine rağmen gebelik olmamaktadır. Döllenme olmasına rağmen gebelik oluşmamasının kaynağı muhtemelen embryonun rahime yerleşme safhasındadır. Embriyonun rahim içine yerleştirilmesini takiben değişik olaylar oluşmaktadır. İlk olarak embriyo bölünmeye ve büyümeye devam etmekte belli bir boya erişince kendisini çevreleyen zarı (zona pellusida) yırtarak endometriumolarak adlandırılan rahim içindeki dokunun derinliklerine yerleşerek büyümesine burada devam etmektedir. Gebeliğin oluşmamasının en önemli nedeni embriyonun bu zarı yırtarak dışarı çıkmaması ve dolayısı ile rahim duvarına yerleşmemesi olduğu kabul edilmektedir. Bu problemi çözmek için embryoyu, çevreleyen bu zarda transfer işlemi öncesi kimyasal veya mekanik yötemlerle küçük bir delik açılarak embriyonun bu zarı yırtması ve rahim duvarına yerleşmesi sağlanmaktadır. Yapılan bilimse çalışmalar bu yöntemle gebelik oranlarında hissedilir bir yükselme olduğunu göstermektedir. VKV Amerikan Hastanesi Yardımcı Üreme Teknikleri Merkezi’nde bu teknik kısaca şu şekilde uygulanmaktadır: İlk olarak embriyo mikroskopik bir iğne ile embriyo duvarından teğet geçilerek iki noktada delik açılır. Embriyo rahim içinde büyümesine devam ederken zayıf olan bu noktalarda zarını delebilir.
PREİMPLANTASYON GENETİK TANI (PGT)Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT), ailesinde genetik hastalıkları olan çiftlerin ya da uygulanan tedavilere cevap vermemiş intefil ailelerin tüp bebek yöntemi kullanılarak sağlıklı bebeğe kavuşmalarını sağlayan yeni bir genetik tanı yöntemi olup bu yöntemle çiftlerden elde edilen embriyolar tek tek incelenerek genetik olarak sağlıklı olan embriyolar anormal embriyolardan ayrılır ve anne adına genetik olarak normal olduğu saptanan embriyolar transfer edilir. Bu sayede genetik bozukluğu olan çocuğa sahip olma riski yüksek olan çiftler için hamilelik en başından kontrol altına alınmış olur. IVF’de olumsuz sonuçların başlıca sebeplerinden biri kromozom anomalisi dolayısıyla meydana gelen düşüklerdir. Bu nedenle PGT, özellikle ileri yaştaki IVF hastalarına ait oositlerde %43.1’lik gibi yüksek oranda kromozom anomalisine rastlanması sebebi ile ileri yaş anne adaylarına önerilmektedir. Ayrıca ülkemizde sıklıkla görülen talasemi ve orak hücreli anemi genetik hastalıkların gebelik öncesi analizi de PGT ile yapılabilmektedir. Gelişen genetik teknikler ve bilgiye ulaşma olanaklarının artması çiftlerin, PGT ve diğer prenatal tanı yöntemleri hakkında sağlık merkezlerine başvurmalarını kolaylaştırmıştır. Asıl amacı aileleri sağlıklı bebeklere kavuşturmak olan IVF, Preimpantasyon Genetik Tanı’nın uygulanması ile birlikte başarıya ulaşma konusunda bir daha atılmasını sağlamıştır.
PREİMPLANTASYON GENETİK TANI (PGT)Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT), ailesinde genetik hastalıkları olan çiftlerin ya da uygulanan tedavilere cevap vermemiş intefil ailelerin tüp bebek yöntemi kullanılarak sağlıklı bebeğe kavuşmalarını sağlayan yeni bir genetik tanı yöntemi olup bu yöntemle çiftlerden elde edilen embriyolar tek tek incelenerek genetik olarak sağlıklı olan embriyolar anormal embriyolardan ayrılır ve anne adına genetik olarak normal olduğu saptanan embriyolar transfer edilir. Bu sayede genetik bozukluğu olan çocuğa sahip olma riski yüksek olan çiftler için hamilelik en başından kontrol altına alınmış olur. IVF’de olumsuz sonuçların başlıca sebeplerinden biri kromozom anomalisi dolayısıyla meydana gelen düşüklerdir. Bu nedenle PGT, özellikle ileri yaştaki IVF hastalarına ait oositlerde %43.1’lik gibi yüksek oranda kromozom anomalisine rastlanması sebebi ile ileri yaş anne adaylarına önerilmektedir. Ayrıca ülkemizde sıklıkla görülen talasemi ve orak hücreli anemi genetik hastalıkların gebelik öncesi analizi de PGT ile yapılabilmektedir. Gelişen genetik teknikler ve bilgiye ulaşma olanaklarının artması çiftlerin, PGT ve diğer prenatal tanı yöntemleri hakkında sağlık merkezlerine başvurmalarını kolaylaştırmıştır. Asıl amacı aileleri sağlıklı bebeklere kavuşturmak olan IVF, Preimpantasyon Genetik Tanı’nın uygulanması ile birlikte başarıya ulaşma konusunda bir daha atılmasını sağlamıştır.
BLASTOKİST TRANSFERİ
Son dönemlerde geliştirilmiş medium sistemleri kullanılarak embriyo canlılığı laboratuar ortamında daha da uzatılmış ve buna bağlı olarak günümüzde tüp bebek merkezlerinde, daha yüksek gebelik oranlarının elde edildiği 5. ya da 6. gün transferleri yaygınlaşmaya başladı. Buna blastokist transferi adı verilir. Embriyonun ana rahmine tutunmadan önce ulaştığı en son aşamaya blastokist aşaması denir. Blastokist Transferlerinin Avantajları Şunlardır: Gelitim potansiyeli daha iyi olan embriyoları seçebilme Canlılğı yüksek olan daha az sayıda embriyo transfer ederek çoğul gebelik olasılığını azaltması Embryo gelitimini daha iyi gözleyebilme Embryoları en yüksek gelişim potansiyeline sahip oldukları dönemde yani blastokist aşamasında doldurabilme Preimplantasyon genetiği uygulayan merkezlerde trophectoderm (blastokiste ait hiç hücre tabakaları) biopsisi uygulayabilmek ve bu doku embriyonik olmadığı için ethik problemleri ortadan kaldırabilmek Embriyo canlılığının incelenebileceği metodlara fırsat tanıması.
EMBRİYO DONDURMA
İnsan gametlerinin ve embriyolarının dondurulmasının tüp bebek pratiğinde büyük önemi vardır. Tüp bebek uygulamalarında çoğul gebelik riskini en aza indirmek için genel yaklaşım en fazla üç embriyo transfer etmektir. Bu durumda akla gelen ilk soru elde edilen fazla embriyoların ne şekilde değerlendirileceğidir. Bu şekilde elde edilen fazla embriyoların dondurulması hastaya hem ekonomik, hem de psikolojik bir avantaj sağlar. Ayrıca dondurulan embriyolar transfer edileceği zaman hasta herhangi bir tedaviye gereksinim duymaz. Embriyo dondurma işlemi tüp bebek uygulamalarında başarı şansını arttıran bir işlem olarak da değerlendirilebilir. Emriyo dondurma ve çözme işlemi, embryolar kimyasal maddelerle (kriyoprotektan) dengelendikten sonra soğutulması ve -196 C sıvı nitrojen içinde depolanması, çözüldükten sonra da krioprotektan ortamından uzaklaştırılarak ileri gelişimi sağlamak için özel kültür ortamlarının içine alınmasıdır. Her iki işlemde çok dikkatli yapılır. Rutin tüp bebek ve mikroenjeksiyon uygulamalarında embriyo dondurma ile gebelik oranları %15-25 arasında değişir. Aynı siklusda gebelik elde edilmiş ve kalan embriyolar dondurulmuş ise bu kez gebelik oranı %40 kadar olur. Çiftlerden izin belgesi alınarak dondurulan embriyolar Türkiye’de 1997 yılında yürürlüğe giren bir yasa ile üç yıl boyunca sıvı nitrojen içerisinde saklanabilir.
TEDAVİ SIRASINDA KARŞILAŞILAN SORUNLAR
Tedavinin İptal Edilmesi: Hastaların tedaviye beklenen yanıtı vermemesi, yeterli sayıda follikül gelişmemesi gibi nedenlerle tedavi iptal edilebilir. Yumurta Bulunamaması: Özellikle yaşı ileri ve yumurtalık rezervi düşük kadınlarda folliküller yeterli büyüklüğe ulaşmasına karşın aspirasyon sırasında hiç yumurta bulunamayabilir. Döllenmenin Olmaması: Yumurta ve spermler normal olmasına karşın bazı yumurtalarda döllenme gerçekleşmeyebilir. Döllenme oranı %70 civarındadır. Transfer Zorluğu: Bazı durumlarda kadının genital organlarının anatomik yapısı nedeniyle transfer çok zor olabilir. Bu gibi durumlarda gebelik şansı düşmektedir. Sperm Bulunamaması: TESE uygulanan hastaların %40’ında sperm bulunamaz ve tedavi iptal edilmek zorunda kalınır. Gebelik Testi Öncesi Kanama: Test gününden önce kanaması olanlarda gebelik şansı düşmekle birlikte gebelik olmadığı anlamına gelmez. Ovarian Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS) Yumurtalıkların tedaviye aşırı cevap vermesi ve karın boşluğu ile diğer vücut boşluklarında sıvı toplanmasıyla ortaya çıkan bir tabloolup şiddetli durumlarda hastanede yatarak tedavi gerekli olabilir. OHSS açısından riskli oaln kişilerde embryo transferi ertelenip embriyolar dondurulabilir.
GEBELİK ORANLARIYabancı üreme tekniklerinde gebelik oranları hasta yaşı, infertilite süresi infertilite nedeni, yumurta sayısı gibi pek çok değişkene bağlıdır. Bunlardan en önemlisi kadının yaşıdır. İlerleyen yaşla birlikte gebelik oranlarında da düşme görülür. VKV Amerikan Hastanesi Yardımcı Üreme Teknikleri Merkezi’nde 1996-2001 yılları arasında yapılan 7000’den fazla uygulamada transfer başına ortalama gebelik oranı %45 civarındadır. Yaşı 30’un altında olan hastalarda bu oran %60’lara kadar çıkarken, yaşın 40 ve üzerinde olduğu durumlarda %15’ler düzeyine indiği gözlenmiştir. İleri yaş sadece gebelik oranlarını etkilemez. Bu hasta gurubunda gebelik elde edilse bile, bu gebeliğin bir düşük ile sonuçlanma olasılığı genç yaştaki hasta gurubuna göre daha yüksek olur.
